Science：肝癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体必需稳固的突变来牵制病菌，但特异性也必须控制这种化学反应的强度，以免对保健一个组织造成危害。在无论如何10年里，美国科学界Randolph Noelle哈佛大学他的团队已经找到了许多被特异性用来“缓和”突变的底质。不过，尽管这些被称为“但球队性原位可调炎原”的底质通常是有益的，都能通过可调T蛋白对自身复合质的突变来受限制致病的发展，但它们也则会像“刹车”一样受限制特异性对癌蛋白的奇袭。VISTA就是这类但球队性原位可调炎原中所的一种, 在肺癌免疫可抑制中所起着关键作用。

VISTA仅有称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被找到的其它在激活的T淋巴蛋白上回应的但球队性原位可调炎原不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上回应的可抑制性酶。先之前已有论据得出结论，敲除VISTA性状则会大大上调T蛋白依赖性的炎免疫力。

在1年初17日不断更新登载于Science刊质上的一项科学研究中所，Noelle哈佛大学他的团队仅有面性调查了VISTA在维持naïve T蛋白梦魇和耐受之外的新功能[1]。

科学研究找到，VISTA的性状不足之处则会加剧naïve T蛋白亚群的再一分布区：梦魇（不活动）亚群明显减少，思绪样触发T蛋白亚群增加。在缺乏固有VISTA回应的情况下，naïve T蛋白在各部位遗传和RNA水追显出为则会对T蛋白酶和蛋白炎原诱因产生更强的叛离。VISTA性状不足之处或用突变绕过VISTA则会加剧复合质炎原T蛋白明显缩减以及耐受性减少。不过，在炎症条件下，VISTA在复合质炎原T蛋白上的回应减少，其受限制 naïve T蛋白叛离的能力则会消亡。科学研究者们认为，这些找到得出结论，VISTA是naïve T蛋白一个独特的但球队性原位酶。

Noelle哈佛大学回应，VISTA可能会是可调肺癌和致病性癌症中所突变一个有价值的炎肿瘤。就像其它但球队性原位可调炎原一样，在肺癌中所绕过VISTA可能会则会增强宿主产生炎炎原突变的能力。

事实上，现在，已有抑制剂VISTA的本品进入针灸科学研究阶段，如CA-170。

CA-170是一款为了让性抑制剂PD-L1和VISTA的口服小底质双重拮炎剂。根据其技术所有者之一Curistwitter介绍，VISTA与PD-L1具有相似的本体，两者都是T蛋白新功能的合理可抑制炎原。先之前已有动质科学研究得出结论，PD-1/PD-L1电磁力以及VISTA的联合行动绕过可优化某些模型中所的炎化学反应[2]。针灸之前原始数据说明了，CA-170在多种模型中所显出出了多种不同PD-1或VISTA突变的炎作用，且毒理学科学研究证明其是安仅有的。

2年初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机科学研究，在约240例非鳞状非小蛋白肺癌(nsNSCLC)病人中所审核CA-170联合行动放化疗的。月份，Aurigene曾在EMSO上登载CA-170病人都可（有数nsNSCLC）病人的IIa期“篮子科学研究”的针灸原始数据。科学研究结果说明了，与各种PD -1/PD-L1突变相比，CA-170在nsNSCLC病人中所说明了出了良好的相容性和持续性。原始数据支持CA-170有可能会视为nsNSCLC的病人为了让。

除了小底质CA-170，Curis还在今年1年初从ImmuNextCorporation获得了技术开发和一些Corporation用于肺癌病人的VISTA突变的独家仅有球权利，有数ImmuNext的险胜化合质CI-8993（先之前为JNJ-61610588）——一款处于针灸阶段的VISTA单炎。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作技术开发。2016年，Janssen顺利完成了CI-8993的针灸科学研究，在Ia期试验中所审核其病人中叶本体瘤的相容性、药代动力学和药效学。科学研究雇用了12例病人，其中所1例病人消失了与蛋白炎原获释syndrome涉及的剂量受限制副作用。之后，Janssen为了让结束科学研究，ImmuNext再一获得了对CI-8993的管理权。根据不断更新的协议，Curis著手在2020年再一顺利完成CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1词源质），最早于2011年3年初由Noelle哈佛大学他的团队找到。登载于Journal of Experimental Medicine刊质上的期刊揭示，VISTA是但球队可调T蛋白化学反应的一种新型免疫可调底质，可能会在致病的发展以及肺癌免疫监视中所展现出着作用[3]。翌年7年初，宾夕法尼亚大学展室追教授他的团队在The Journal of Immunology刊质上登载的一项科学研究称，他们找到了PD-1H（之后被猜测也就是VISTA），且猜测，PD-1H在活体多种一个组织（有数肺脏、心脏、脑部、肺、关节、肾脏、睾丸等）中所以及胎盘蛋白表面广泛回应[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）涉及的科学研究登载。两三年之前，思坦维在技术开发PD-1突变的同时追捧到了VISTA（PD-1H）这个免疫可调底质，并顺利完成涉及突变的研制出。然而，由于先之前始终未能鉴定出VISTA（PD-1H）的共价键或酶，针对该炎肿瘤的本品研制出实习受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学界们报道了一些涉及进展。例如，2018年9年初，来自R&D SystemsCorporation的科学研究人员率先报道了VISTA（PD-1H）的共价键——VSIG‐3，且猜测VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA移动式可抑制人类T蛋白新功能[5]。而2019年10年初，来自BMS的他的团队在一篇Nature期刊中所揭示，VISTA（PD-1H）在氯化钠pH条件下（如微生态环境中所一样）为了让性地投身于和可抑制T蛋白，而VISTA胞外域边缘的多个酪氨酸(histidine)残基依赖性其与粘附和共可抑制酶（adhesion and co-inhibitory receptor）P为了让素脂质共价键-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。科学研究还猜测，在氯化钠生态环境下为了让性绕过VISTA(PD-1H)- PSGL-1电磁力的突变足以在体内完胜VISTA依赖性的免疫可抑制[6]。

除了这些找到，展室追教授及其合作者今年1年初在PNAS刊质上登载了一项关键性成果，揭示了人类VISTA(PD-1H)胞外域固体（分辨率1.9 Å），并重点科学研究了VISTA(PD-1H)特征本体对其新功能的贡献，这些找到对以后的本品研制出具有关键性指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样受欢迎，但VISTA（PD-1H）某种程度则会越来越受追捧，且是一个引人注目的炎肿瘤。之初期科学研究说明了，抑制剂VISTA（PD-1H）的突变结合核糖体不同可能会则会促使完仅有相反的两种结果，一种是触发VISTA（PD-1H）可抑制突变，另一种是可抑制VISTA（PD-1H）触发突变。对VISTA（PD-1H）共价键或酶的认识越来越简洁将有利于后续的本品研制出。究竟该炎肿瘤最终能不能西药，要衡量能否抽样出“合适的突变”。尽管现在这一层面还有很多未能知，但由于VISTA（PD-1H）突变既有病人致病性癌症的潜力（多余：展室追教授他的团队2019年12年初登载在Science Translational Medicine上的一篇科学研究找到，给红斑狼疮模型活体注射PD-1H激动性突变后，活体不仅复发时间延迟，皮肤上癌症也再次缓和[8]），也有炎的希望，因此，是一个值得继续探索和跟进的炎肿瘤。

涉及期刊：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（是从：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（是从：Science）

3# 涎腺腺样苞性癌中所cyclin+D1、p27、Ki67回应的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（是从：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（是从：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（是从：ImmuNext）

7# 展室追他的团队连发两文报道PD-1H免疫可抑制移动式在致病病中所的作用